制劑車間廠房設施及空調凈化系統確認方案

1、制劑車間潔凈廠房與設施確認的主要內容是與藥品生產過程有直接聯系的HVAC系統、水系統、工藝氣體過濾系統、消防系統、臭氧消毒系統。水系統和工藝氣體過濾系統等內容作為專項予以單獨確認。這里主要進行制劑車間廠房設施與控制廠房潔凈度-空調凈化系統的確認。

2、口服固體制劑生產車間面積為1150平方米，凈化面積935平方米，車間內部墻體及吊頂均為彩鋼結構，用中性密封膠密封縫隙；不銹鋼圓弧進行銜接和密封，一般生產區全部為水磨石地面，凈化區域為綠色環保環氧樹脂自流平地坪。門框和密封窗框均采用異形鋁材，潔凈區安全門為正面玻璃—臨時破開結構，在明顯位置設有破門工具。主要管道設置于技術夾層，并對連接部位進行密封。

3、公司口服固體制劑生產車間潔凈廠房結構圍護、隔斷均為δ＝50mm巖棉夾芯彩鋼板，頂面與墻面、圍護墻上下角、地面與圍護墻面之間的夾角均為R50鋁合金弧形連接，對角為三維角結構，玻璃與夾芯彩鋼板之間過度為圓坡形，易于清潔。

4、口服固體制劑潔凈區包括：物料傳遞室、原輔料暫存室、粉碎室、稱量備料室及前室、制粒干燥室、研磨熱融室、擠出滾圓室、總混室、壓片室、膠囊充填室、流、中轉站、鋁塑包裝室、塑瓶包裝間、潔具室、器具清洗室、器具存放室、IPC室、廢棄物傳遞室以及人員洗手消毒、手消毒，潔凈級別設置為D級。人流物流走向合理。

5、潔凈間主要工作場地照度不小于300LX，走廊內設置應急誘導燈及安全出口燈。

6、根據新版GMP（2010年修訂）要求，潔凈區凈化送風采用頂送下側回風形式；粉碎室、制粒干燥室、總混室、稱量備料室等相對負壓房間采用側墻直排。潔凈區送風終端均采用高效過濾，回風口為可拆洗鋁合金百頁窗（過濾層為紗網無紡布），回風口底邊距地面200mm，送風系統管道采用優質鍍鋅板制作，回風采用角柱形豎井回風，對直排管道加裝止回閥。

7、不同等級的潔凈室之間的壓差大于10Pa，潔凈室與外環境壓差大于10Pa，并裝有微壓差計。為保證車間空調系統的正常使用，空調送風系統設置有自動故障報警系統。

8、配電系統、工藝用水系統及物料系統走技術夾層，車間垂直管路供給。潔凈區物料供給管道全部采用304不銹鋼材質，夾層與潔凈區之間管道按要求進行密封，并注塑進行密封保護，以實施有效的隔離。潔凈區地漏全部用水封式地漏。

9、為了保證生產車間的消防安全，車間設有安全防火煙感自動報警系統，并配置有消防栓和滅火器，及自動抽煙系統。一般生產區配備的干粉滅火器，潔凈區配備的氣體滅火器。

10、由于產品生產對潔凈室的環境溫度和相對濕度沒有特殊的要求，因此對潔凈區的溫濕度進行整體的控制，系統送風和回風均設置有溫濕度顯示儀，有效的控制送風溫濕度，和監控回風溫濕度，便于對車間潔凈區溫濕度進行整體的控制和調整。

11、車間設有壓縮空氣系統用于藥品生產和啟動氣動閥門開關等，直接接觸藥品生產的壓縮空氣經除油、除水、除菌三級過濾，三級過濾后的壓縮空氣管道全部采用316L的不銹鋼材質制作。

12、車間人流、物流分開設置，進入潔凈區的人流通道、物流通道不產生交叉污染，人員凈化更及后進入潔凈區，物料外清后，經物料傳送室進入潔凈區。

1.2空調凈化系統簡介

1、車間設有制冷間及空調間，制冷間配置冷卻循環泵、定壓補水箱、全自動軟水器、全程水處理器、分水器、集水器、螺桿式冷水機組、板式熱交換機組，外置冷卻水涼水塔，為空調間的三臺空調機組服務?？诜腆w制劑生產車間設置獨立的空氣凈化系統以保證潔凈區的潔凈狀態。ZKW系列組合式空調機組設置有故障自動報警裝置，系統主風機為電動變頻風機。變頻風機在生產狀態下，按45赫茲運行，生產結束后按30赫茲運行，確?？照{凈化系統在任何運行狀態下，車間潔凈區通過適當的送風均可達到對周圍低級別區域的正壓，保證有效的凈化能力。

2、空調間ZKW系列組合式空調機組組合式空調機組分新風段、回風段（混合段）、初效段、風機段、表冷段、加熱段、加濕段、中效段、送風段、消音靜壓段，臭氧發生器置于送風段。潔凈區空氣消毒采用臭氧進行空氣消毒。新風口開在整體建筑的南面；總回風回到混合段，有止回閥防止未經凈化處理的空氣從回風管道/口進行潔凈區。

3、空氣通過新風口的金屬濾網，阻擋昆蟲、大異物雜質進行；在混合段與回風混合后進入初效過濾截留大氣中大粒徑微粒，過濾對象是5um以上的懸浮性微粒和10um以上的沉降性微粒以及各種異物；在表冷段及加濕段通過制冷機組或蒸汽進行控制溫濕度；在中效段進行高效的預過濾處理，主要用以截留1～10um的懸浮性微粒，同時對高效進行保護；進行送風段對潔凈區進行送風，進入潔凈區的末端安裝高效過濾器，最終實現車間潔凈度的要求。

4、系統中的裝有各種風閥（定、變風量閥）、消聲器、消防栓。輸送風管采用咬接成型；彎管的橫向連接采用立咬口；矩形風管成型要分采用聯合角咬口，要扣縫涂密封膠。法蘭所有密封墊不易產塵和老化，絕熱材料不易破碎、掉渣。

空調凈化系統主要設備的型號、參數、生產廠家

確認制劑車間廠房及設施設計及建設符合《醫藥工業潔凈廠房設計規范》（GB50457-2008）規范要求，空氣凈化系統設計、安裝符合《藥品生產質量管理規范》（2010年修訂）要求，能夠正常運行，各項性能指標符合設計要求，確保制劑車間空氣凈化系統符合規范要求。

4 依據

4.1 《藥品生產質量管理規范》（2010年修訂）；

4.2 空調凈化系統操作及設備說明書等技術資料；

4.3 《藥品生產確認指南》（2003）；

4.4 《新版GMP實施指南》；

4.5 《確認管理規程》；

4.6 《醫藥工業潔凈室懸浮粒子檢測方法》（GB/T16292-2010）；

4.7 《醫藥工業潔凈室(區)浮游菌測試方法》（GB/T16293-2010）；

4.8 《醫藥工業潔凈室(區)沉降菌的測試方法》（GB/T16294-2010）；

4.9 《潔凈室及相關受控環境國際標準》（ISO14644.1～7）；

4.10 《建筑給水排水設計規范》（GB50015-2003）；

4.11 《建筑滅火器配制設計規范》（GB50140-2005）；     

4.12 《建筑設計防火規范》（GB50016-2006）；

4.13 《建筑地面設計規范》（GB50037-2002）；

4.14 《砌體結構設計規范》（GB50003-2001）；

4.15 《醫藥工業潔凈廠房設計規范》（GB50457-2008）；

4.16 《潔凈室施工及驗收規范》（GB50591-2010）。

8.1.1 設計確認目的

依據《潔凈室施工及驗收規范》（GB50591-2010）確認廠房及設施符合醫藥工業潔凈廠房設計規范》（GB50457-2008）要求，確定制劑廠房及設施與空調凈化系統的技術指標及其設計要求符合設計要求，確認系統材質和質量符合預定要求及GMP規范的要求，系統的設計標準能滿足制劑車間潔凈度的要求。

各房間風量計算公式：總風量=各送風口風量之和（m3/h）=房間面積（m2）×高度（m）×換氣次數（次/h）

各送風口風量計算公式：送風口風量（m3/h）=平均風速（m/s）×送風口面積（m2）×3600

制劑車間潔凈廠房及設施是保證空調凈化系統完整實現的基礎與平臺，消防設施是安全生產的保證，空調凈化系統是保障生產潔凈環境的關鍵設施。

凈化工程有限公司按《藥品生產質量管理規范》（2010修訂）的標準和雙方確定的工藝布局進行設計、制造、安裝空調凈化系統?？照{凈化系統設有冷水機組、涼水塔、組合式空調機組、送回風管道、高效風口、回風口、新風口。管道系統有消聲器、防火閥、風量調節閥。

高效過濾器泄露確認

其目的是通過檢測高效過濾器的泄漏率，發現高效過濾器及其安裝過程中存在的缺陷，以便采取補救措施。具體采用塵埃數子計數器掃描巡檢法掃描過濾器的出風側，采樣頭離過濾器距離約2cm，沿著過濾器內邊框等巡檢，掃描速度不低于5cm/s。

評定標準：當檢測周期為10min時，0.5um粒子數＞20，報警叫響，表明泄漏量超標．需要修補或更換。

高效過濾器檢漏記錄（附表16）

通過對各潔凈室房間（換氣次數、溫濕度、壓差、懸浮粒子、沉降菌、浮游菌、高效過濾器的風速、風量）進行取樣檢驗，確認其空調凈化系統能夠達到符合GMP要求及檢驗標準的潔凈度要求。從而確認制劑車間空調凈化系統的性能達到設計要求，系統符合GMP要求。

性能確認內容：潔凈室（區）換氣次數、溫濕度、壓差、懸浮粒子、沉降菌、浮游菌、高效過濾器的風速、風量、噪聲、照度。

8.4.3.1 高效送風口風速及換氣次數測試

8.4.3.1.1 測試目的：是通過風速的測試計算各房間實際風量，再根據各房間實際風量和體積計算出換氣次數，證明系統的換氣次數符合潔凈區設計要求。若有偏差，應調節相應的風閥使系統符合設計標準要求。

8.4.3.1.2 測試儀器

智能風速計

8.4.3.1.3 測試方法：按下圖指示位置在15分鐘內對準高效送風口過濾器下迎氣流方向測試5點風速，計算平均風速?？蓳L口形狀、大小來設計測風點數。

8.4.3.1.7 標準：潔凈級別在C級或D萬級的風口測試風量與設計風量之差應在設計風量的±15%內（換氣次數：D級（≥18次/h）、C級（≥25次/h）、A級單向層流應均勻送風，風速為0.36～0.54m/s（指導值）（A級只測風速）。

空調凈化系統高效送風口風速及換氣次數測試記錄（附表19）

8.4.3.2 房間靜壓差測試

8.4.3.2.1 測試儀器

壓差計

8.4.3.2.2 測試要求：壓差應在風量測試之后進行，并應從平面上最里面的房間依次向外測試。測量前應將所有的門都關閉，測量時不允許有人穿越房間。

8.4.3.2.3 標準：生產運行時，保證空氣潔凈級別不同的相鄰房間之間靜壓差應大于10帕；潔凈室（區）與室外大氣靜壓差應大于10帕；同一空氣潔凈級別的相鄰房間之間靜壓差應大于10帕。

房間靜壓差測試記錄（生產運行時）（附表20）

生產結束后，保證空氣潔凈級別不同的相鄰房間之間靜壓差應大于5帕；潔凈室（區）與室外大氣靜壓差應大于5帕；同一空氣潔凈級別的相鄰房間之間靜壓差應大于2帕。

房間靜壓差測試記錄（生產結束后）（附表21）

8.4.3.3 房間溫濕度測試

8.4.3.3.1 測試儀器

溫濕度計

8.4.3.3.2 測試方法： 于空調凈化系統運行1小時后，用溫濕度壓差測試儀分別測試各房間溫度和濕度，共測3天進行，每天測一次，并記錄每次測試結果。

8.4.3.3.3 測試要求：溫、濕度測試應在風量風壓調整后進行。測點應放在潔凈室有代表性的工作區或潔凈室中心。

8.4.3.3.4 標準：溫度：18～26℃；相對濕度：45～65%。

房間溫濕度測試記錄（附表22）

8.4.3.4 臭氧空氣滅菌方法及效果確認

為使藥品生產環境達到規定空氣凈化級別要求，需對潔凈區空氣做滅菌處理，我們現采用的方法為臭氧滅菌處理。根據GMP要求必須對滅菌效果進行檢測并確認。

8.4.3.4.1 臭氧消毒原理

臭氧在常溫、常壓下分子結構不穩定，很快自行分解成氧（O2）和單個氧原子（O），

后者具有很強的活性，對細菌有極強的氧化作用，臭氧氧化分解了細菌內部氧化葡萄糖所必需的酸，從而破壞其細胞膜，將它殺死。多余的氧原子則會自行重新組合成為普氧分子（O2），不存在任何有毒殘留物，故稱無污染消毒劑，它不但對各種細菌有較強的殺滅能力，而且對殺死霉菌也很有效。

8.4.3.4.2 臭氧濃度的測試：擬定在臭氧發生器開啟20分鐘后，每隔10分鐘檢測人員進入具有代表性的潔凈房間，用臭氧氣體檢測儀測試室內臭氧濃度；

根據衛生部《消毒技術規范》記載，臭氧對空氣中的微生物有明顯的殺滅作用，采用20mg/m3濃度的臭氧，作用30分鐘，對自然菌的殺滅率達到90%以上。該潔凈區空氣凈化系統所用臭氧發生器的功率W=310g/h

通過公式計算，該潔凈區臭氧達到消毒濃度時需要約12.6分鐘，即可達到殺滅沉降菌所需臭氧濃度，為確保消毒效果，將臭氧消毒時間暫定為20分鐘。

可接受的標準：時間：開機20分鐘后。保持運行30分鐘。

標準：凈化區臭氧濃度≥10ppm。

8.4.3.5 潔凈度級別相符性認定

8.4.3.5.1 認定條件：在靜態情況下，對制劑生產車間進行功能間潔凈度的相符性級別認定。

8.4.3.5.2 認定標準：ISO14644-1

8.4.3.5.3 標準（靜態）

8.4.3.5.4 相符性認定辦法及依據：依據ISO14644-1，對潔凈區懸浮粒子進行測試，依據測試結果，對潔凈度級別相符性認定，確認潔凈區級別符合設計要求。

8.4.3.5.4.1 D級潔凈區（靜態）空氣懸浮粒子的級別分別為ISO 8。

8.4.3.5.4.2 在確認級別時，應當使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數器，避免≥5.0um懸浮粒子在遠程采樣系統的長采樣管中沉降。

8.4.3.5.4.3 在單向流系統中，應當采用等動力學的取樣頭。

8.4.3.5.4.4 測試儀器

塵埃粒子計數器

8.4.3.5.4.5 測試部位：空調凈化系統送風口、各級潔凈室。

8.4.3.5.4.6 測試步驟

要在潔凈室（區）凈化空氣系統已處于正常運行狀態，潔凈室（區）應沒有生產人員的情況下進行測試。按照塵埃粒子計數器標準操作規程測量大于等于0.5um、大于等于5um粒子濃度。測量是靜態測試，要在HVAC系統至少運行30分鐘后開始采樣，按照少量采樣點數在房間內均勻分布，總采樣次數不得少于3次。

8.4.3.5.4.7 采樣

8.4.3.5.4.7.1 確定采樣點位置

8.4.3.5.4.7.1.1 采樣點一般在離地面0.8m高度水平面上均勻布置，特殊情況下，可以就近選擇，但原則上要避開回風口。

8.4.3.5.4.7.1.2 采樣點多于5點時，也可以在離地平0.8m～1.5m高度的區域內分層布置，但每層不少于5點。

8.4.3.5.4.7.2 最少采樣點數目

最少采樣點數目

或按下式計算求出最少的采樣點數目：

NL=(√A)

NL表示：最少采樣點數（四舍五入為整數）。

A 表示；凈化廠房或潔凈區的面積，以㎡計。

8.4.3.5.4.7.3 采樣次數的限定

對于任何小潔凈室或局部空氣凈化區域，采樣點的數目不得少于2個，總采樣次數不得少于5次。每個采樣點的采樣次數可以多于1次，且不同采樣點的采樣次數可以不同。

8.4.3.5.4.7.4 采樣量：不同潔凈度級別每次最小的采樣量按下表進行

潔凈區級別相符性認定測試記錄（附表24）

8.4.3.6 潔凈度靜態測試

在生產操作全部結束以后，全部操作人員撤出生產現場，經20分鐘的自凈后，進行空氣懸浮粒子的靜態檢測，并確定警戒限和糾偏限（分別暫定為法定標準的50%及80%）。制劑車間的潔凈級別為D級，在靜態情況下，靜態的標準為：

8.4.3.6.1 潔凈度靜態條件

測試狀態：靜態，自凈時間20分鐘，每個點取三次取樣。

測試位置：與懸浮粒子潔凈級別判定一致。

潔凈區懸浮粒子測試記錄（一）（附表25）

潔凈區懸浮粒子測試記錄（二）（附表26）

潔凈區懸浮粒子測試記錄（三）（附表27）

8.4.3.7 各潔凈室沉降菌測試

8.4.3.7.1 測試目的：確認空調凈化系統的環境能夠達到要求，并確定沉降菌的警戒限度和糾偏限度（分別暫定為法定標準的50%及80%）。

8.4.3.7.2 測試方法：《醫藥工業潔凈室(區)沉降菌的測試方法》（GB/T16294-2010）

8.4.3.7.3 取樣部位各潔凈室房間。

8.4.3.7.4 取樣器具：培養皿（Φ90mm×15mm）

8.4.3.7.5 取樣步驟及方法

在HVAC系統至少運行30分鐘，房間的溫濕度及相對壓差達到要求后，方可進行沉降菌測試。用培養皿（Φ90mm×15mm）和瓊脂培養基進行培養，在采樣點放置，打開平皿蓋，使培養基暴露時間可以少于4小時，將平皿蓋蓋上，然后在30～35℃條件下培養48小時后計數。（采樣點數目同懸浮粒子）

8.4.3.7.6 最少培養皿數

8.4.3.7.7 平均菌落數的計算

　　　　　　　　　　      　    M1+M2+……+Mn

                平均菌落數M =

                                      n

           式中：   M平均菌落數；　          M1  1號培養皿菌落數；　

                    M2 2號培養皿菌落數；      Mn  n號培養皿菌落數；　　

                  　N 培養皿總數。

8.4.3.7.8 標準

各潔凈室沉降菌測試記錄（一）（附表28）

各潔凈室沉降菌測試記錄（二）（附表29）

各潔凈室沉降菌測試記錄（三）（附表30）

8.4.3.8 各潔凈室浮游菌測試

8.4.3.8.1 測試目的：確認空調凈化系統的環境能夠達到要求，并確定浮游菌的警戒限和糾偏限（分別暫定為法定標準的50%及80%）。

8.4.3.8.2 測試依據：《醫藥工業潔凈室(區)浮游菌測試方法》（GB/T16293-2010）

8.4.3.8.3 取樣部位：各潔凈室房間。

8.4.3.8.4 取樣器具

Φ90mm玻璃平皿。

8.4.3.8.5 取樣步驟

在HVAC系統至少運行30分鐘，房間的溫濕度及相對壓差達到要求后，方可進行浮游菌菌測試。用Φ90mm玻璃平皿和大豆酪蛋白瓊脂培養基（TSA）進行培養，在采樣點放置，打開平皿蓋，使培養基表面顯露30分鐘后，將平皿蓋蓋上，然后在30～35℃條件下培養48小時后計數。采樣點的位置及采樣點的數量可以同懸浮粒子測試要求。（采樣點數目同懸浮粒子）

8.4.3.8.6 取樣頻次：每個采樣點取樣一次。（每個采樣點一般只采樣一次）

8.4.3.8.7 最小采樣量

8.4.3.8.8 平均菌落數的計算，

8.4.3.8.9 標準

各潔凈室浮游菌測試記錄（一）（附表31）

各潔凈室浮游菌測試記錄（二）（附表32）

各潔凈室浮游菌測試記錄（三）（附表33）

8.4.3.9 各潔凈室噪聲、照度測試

8.4.3.9.1 測試儀器

噪聲：噪聲監測儀

照度：照度計

8.4.3.9.2 測試方法

用噪聲監測儀及照度計在各主要功能房間進行測試。

8.4.3.9.3 標準

噪聲：≤75dB

照度：主要工作室照度應不低于300勒克斯，其他房間應不低于150勒克斯。

各潔凈室噪聲、照度測試記錄（附表34）

9 異常情況處理

系統運行確認過程中，應嚴格按照各標準操作程序、維護保養程序、設計要求進行操作和判定。出現個別項目不符合標準的結果時，應按下列程序進行處理：潔凈室空氣環境監測出現個別房間個別指標不合格的則應重新取樣一次，檢測不合格的指標；其它運行確認項目不符合要求時，應重新調試或請供應商現場調試；若屬設備方面的原因，必要時報確認小組，調整設備運行參數或對設備進行處理。

10 擬定日常監測頻次

11 偏差處理

在執行本方案過程中發生任何偏差均應有文件記錄，并將所有偏差情況描述清楚，并列出偏差糾正結果，說明引起偏差的原因。實施責任人應保證結論正確無誤。確認小組應對本系統中所有偏差與糾正予以審核、認可。

12 變更控制

在執行本方案過程中發生任何變更均應有文件記錄，并將所有變更內容描述清楚，并列出變更分類，說明變更原因及風險評估。實施責任人應保證結論正確無誤。確認小組應對本系統中所有變更予以審核、認可。

13 確認結果評定

13.1 設備工程部負責收集各項確認結果記錄，根據確認結果填寫確認報告，上報確認小組。

13.2 確認小組負責對確認結果進行綜合評審，做出確認結論。

13.3 對確認結果的評定應包括：

13.3.1 確認是否有遺漏；

13.3.2 確認實施過程中對確認方案有無修改，修改原因、依據及是否經過批準；

13.3.3 確認記錄是否完整；

13.3.4 確認結果是否符合標準要求，偏差及對偏差的說明是否合理，是否需要進行進一步補充檢查。

14 擬定再確認周期

14.1 廠房設施

14.1.1 一般情況下，每年確認一次。

14.1.2 廠房改造或大修后必須做前確認。

14.1.3 因廠房設施問題，出現影響生產的情況。

14.2 空調凈化系統

14.2.1 空調凈化系統正常運行，每年確認一次。

14.2.2 空調凈化系統新建或改建后必須作前確認。

14.2.3 設備大修后應報驗證小組審核再驗證。

15 附表及附件

15.1 附表

15.2 附件

15.2.1 設備購置申請表

15.2.2 設備調研表

15.2.3 合同會簽單

15.2.4 設備購置合同

15.2.5 設備附件（備件）、工具明細表

15.2.6 設備開箱驗收記錄

15.2.7 設備安裝、調試驗收移交單

15.2.8 設備試運行記錄